Introduktion till R-RCT
På denna sida finns en introduktion till vad registerbaserade randomiserade kliniska studier (R-RCT) är och hur de kan användas.
Vad är registerbaserade randomiserade kliniska studier (R-RCT)?
Registerbaserade randomiserade kliniska studier (R‑RCT) definieras som prospektiva randomiserade studier (RCT) som i någon utsträckning använder register för sitt genomförande. Den vanligaste typen av register som används för R-RCT är kvalitetsregister. Med kvalitetsregister avses en strukturerad samling av personuppgifter som inrättats särskilt för ändamålet att systematiskt och fortlöpande utveckla och säkra vårdens kvalitet, och inte primärt för forskningsändamål.
En R‑RCT kan använda ett register på olika sätt. Vad som är lämpligt i det enskilda fallet beror till exempel på registrets utformning och om det finns någon möjlighet att anpassa registret med en teknisk lösning/studieapplikation för studiens behov och även hur registret används av personalen i den kliniska vardagen. I en R-RCT kan registret till exempel användas för att hitta lämpliga studiedeltagare för inklusion, bakgrunds- och utfallsmått eller insamling av befintliga patient rapporterade mått (PROM). Om studiespecifika PROM ska samlas in görs detta enklast via ett kompletterande EDC (Electronic Data Capture)-system till exempel ett eCRF.
Uppgifter/moment som kan utföras med kvalitetsregister
Denna översikt avser främst att stödja planering och genomförande av R-RCT:er där studien genomförs genom att ett eller flera moment av datainsamling sker genom ett befintligt kvalitetsregister.
- Genom en framtagen teknisk lösning/studieapplikation kan utvalda inklusionskriterier för studien bevakas och klinikens personal kan uppmärksammas i kvalitetsregistret om en patient skulle vara lämpad för studien.
- Screening/inkludering och eventuell randomisering av studiepatienter i samband med registrering i kvalitetsregistret genom teknisk lösning/studieapplikation.
- Studiespecifika variabler för screening/inkludering och eventuell randomisering samlas in i specifik studiedatabas.
- Använda befintliga registervariabler som studievariabler. Registernas variabler kan man hitta på registernas webbplatser och på Vetenskaprådets metadatatjänst RUT Länk till annan webbplats.
- Administrera deltagande kliniker, visa inklusionen i R-RCT:n på registrets webbplats, visa detaljerad information om screenade patienter i inloggat läge för respektive klinik.
- Exportera screening- och inkluderingsinformation för respektive klinik genom teknisk lösning/studieapplikation.
- Datauttag för rapporter/monitorering/interimsanalys. Uttag sker enligt respektive registercentrums datauttagsprocesser för kvalitetsregister.
När är R‑RCT lämpligt?
R‑RCT lämpar sig bäst för frågeställningar kring behandlingsstrategier eller metodjämförelser. Även frågeställningar med jämförelse av redan godkända läkemedel eller CE-märkta medicintekniska produkter inom avsedd användning är möjliga men kräver tillstånd från Läkemedelsverket (läs mer under avsnittet Konsekvenser av studier som faller under GCP).
En enkel primär frågeställning med få sekundära frågeställningar baserat på befintliga registervariabler är att rekommendera. Ju fler sekundära frågeställningar (resultatmått) och/eller önskan om att samla in variabler som inte finns i registret desto mer arbete och högre kostnad.
Den enklaste formen av R‑RCT jämför etablerade behandlingar för ett utfallsmått som kan tas från information som redan samlas in i registret (eller genom samkörning med ett annat register). Mortalitet, sjukhusvistelse och/eller återinskrivning är vanliga utfallsmått som kan följas utan att påverka ordinarie vårdprocess.
Beakta detta för en lyckad R-RCT:
- Att studien planeras tillsammans med företrädare för registret.
- Har studierelevanta variabler god täckningsgrad i registret?
- Är studiens kritiska variabler obligatoriska att fylla i?
- Kvalitetsregistrets kontinuerliga vidareutveckling som kan innebära förändring av variabler under studietiden.
- Hur är täckningsgraden av studiens målpopulation i registret?
- Är det direktregistrering i registret eller är det en rutin att efterregistrera. Detta måste tas hänsyn till vid planeringen.
- Hur snabba är klinikerna med att registrera data i registret? Hur ser tidsfördröjningen ut från en händelse (exempelvis en blödning/hjärtinfarkt/annan komplikation) till att det verkligen registreras i registret?
- Håller registrets uppgifter tillräckligt god kvalitet, gällande extern och intern validitet, för att basera forskning på?
- Hur sker den löpande monitoreringen av registret?
Systemstöd
Mycket av det som gör en R‑RCT kostnadseffektiv är att den kan göras sjukvårdsintegrerad och att ett register som redan finns i sjukvården utnyttjas. Det är dock inte självklart att alla register i vården är designade, implementerade och använda på ett sätt som gör att de är lämpliga som bas för en R‑RCT. Oavsett registrets utformning behöver specifika tekniska lösningar/studieapplikationer anpassas och kvalitetssäkras utifrån varje enskild studie. Att registret innehåller uppgifter om patienter som vårdas är endast av värde om det är samma uppgifter som studien behöver och om dessa förs med tillräcklig kvalitet.
Gör noggrann analys med den tekniska förvaltningen
När det finns en idé till en R-RCT behövs en noggrann analys för hur registret ska användas i studien. Det bör tillsammans med registrets tekniska förvaltning analyseras om det är möjligt att anpassa registret med den tekniska lösning/studieapplikation som krävs för studien och till vilken kostnad. Andra alternativ till insamling av data som inte innebär anpassning av registret bör undersökas. En kombination mellan registerdata och eCRF är vanligt vid en R-RCT.
Om studien faller under Good Clinical Practice (GCP)
Om studien faller under Good Clinical Practice (GCP) finns krav på att elektroniska system som används inom studien genomgått formell validering. Då rekommenderas inte en integrering av randomiseringen i kvalitetsregistret då en validering innebär en hög arbetsbelastning på registrets förvaltningsteam och en högre kostnad för studien. Vid dessa studier bör en alternativ teknisk lösning användas där man bygger en från registret fristående studieapplikation där grundläggande information om patienten läggs in och randomisering sker. Därefter görs manuella eller automatiska datauttag från registret. En länk till studieapplikationen kan med fördel läggas in i kvalitetsregistret för att förenkla för klinikpersonalen.
Tid och resurser
För att bygga en fungerande teknisk lösning/studieapplikation för en R‑RCT krävs noggrann planering. All kravställning som behövs för att ta fram det tekniska lösningsförslaget/ studieapplikationen behöver planeras noggrant i samarbete mellan forskare, registerhållare samt ”leverantören” av den tekniska lösningen/studieapplikationen. I planeringen ska även förvaltning av studien inom registret ingå samt en plan för exportering av data samt avveckling av studien inom registret. Under studiens gång bör inga variabler som används i studien uppdateras (vare sig registervariabler eller studiespecifika variabler i den tekniska lösningen/studieapplikationen) utan att följderna av dessa förändringar diskuteras. Studien bör vara medveten om registrets långsiktiga utvecklingsplan och hur den kan påverka studien. En plan för kommunikation mellan studien och registret bör upprättas.
Tidsvinster med R-RCT
Uppstartsträckan för en R‑RCT är betydligt längre och mer tidskrävande än för en traditionell RCT. Det finns ofta en väntetid för att starta en R-RCT i ett register beroende på registrets ordinarie prioriteringar samt andra pågående R-RCT:er. Den kostnad som läggs ner på att förbereda en R‑RCT bör ställas i relation till den eventuella tidsvinst som uppskattas i det totala genomförandet av studien.
Tidsvinsten görs ute på klinikerna där forskningsstödjande personal får mer tid att inkludera patienter. Inmatningstiden i eCRF minskar eftersom informationen delvis matas in direkt i registret. Patienter kan randomiseras och inkluderas snabbare eftersom registret kan påminna direkt när en patient är lämplig för studien, om det tekniska stödet finns. Detta förutsätter dock att klinikpersonalen är inloggad till registret och matar in data direkt när patienten är närvarande. Vanligtvis innebär detta att registret känner av om inklusionskriterier för R-RCT uppfylls och ger då en notifiering om att patienten uppfyller krav för respektive R-RCT. Att ta med klinikernas rutiner i beräkningen kan därför vara avgörande för en lyckad R‑RCT.
Kostnad för en R-RCT
Kostnaden för en R‑RCT är beroende av många faktorer och behöver beräknas utifrån varje enskild studie. En R-RCT medför en del nya kostnader i jämförelse med en traditionell RCT. Beroende på hur omfattande och komplicerade tekniska lösningar och validering som krävs för studien kommer det att uppstå en ökad kostnad för förvaltning i form av teknisk support som till exempel:
- Drift
- Buggfixar
- Justering av lösning
- Support
- Datauttag
Det bör ställas i relation till den tid och kostnad det tar för klinikerna att mata in studiedata i ett traditionellt eCRF. Det är därför viktigt att räkna på detta redan vid planeringsstadiet av en R-RCT.
Kvalitet
Möjligheterna att säkra datakvalitet skiljer sig mellan kvalitetsregister och eCRF. Det beror på att i ett eCRF finns det möjlighet att skräddarsy logiska kontroller för den specifika studien. Data i register samlas in för ett annat ändamål och under annan lagstiftning och det är därför möjligt att det finns en annan praxis för hur och vad man dokumenterar. En annan faktor som kan utgöra en skillnad är att det kan vara en större grupp personal som matar in data i ett register. Om det krävs specifika instruktioner eller anvisningar för inmatning av data i studien behöver ett eCRF användas.
Löpande kvalitetskontroll
Löpande kvalitetskontroll sker smidigast genom ett datauttag från registret eller att studiens data kontinuerligt sparas ner i ett EDC eller studiedatabas om en teknisk lösning/studieapplikation för detta finns. Överenskommelse för datauttag för kvalitetskontroll bör upprättas mellan studien och CPUA-myndigheter innan studien startar samt nämnas i ansökan till etikprövningsmyndigheten. Om studien faller under GCP läs mer under avsnittet Konsekvenser av studier som faller under GCP.
För- och nackdelar med R-RCT och RCT
Som tumregel kan man säga att en R‑RCT är som mest effektiv när:
- Studien är integrerad i endast ett register
- Samtliga säkerhets- och primära utfall finns i register
- Minimalt med ändringar behöver göras i klinikens normala arbetsflöde
- Ingen komplettering/uppföljning behöver göras i ett EDC system
- Studien har en kort rekryterings- och uppföljningstid
- Patientpopulationen är stor
- Patienter randomiseras för att jämföra etablerade och godkända behandlingar
- Utbildningsbehovet för att följa protokollet är lågt
- Registret där inkluderingen görs används i samband med att man träffar patienten
När man väljer mellan att designa studien som en R‑RCT eller som en traditionell RCT bör man väga fördelar mot nackdelar med koncepten.
Fördelar och nackdelar med R-RCT
Aktivitet | Fördelar | Nackdelar |
---|---|---|
Screening och randomisering integrerat i registret | Fler patienter tillfrågas | Registret måste användas till randomisering |
Påminnelse om studien för alla patienter | Prescreening kan vara svårare att göra beroende på hur registret är utformat | |
Mindre selekterad population | Endast enkla randomiseringsprotokoll | |
Datainsamling via register (screening och randomisering i separat studieapplikation) | Uppföljning av hela populationen | Data saknas på patienter som inte är med i registret |
Datainsamling som rutin | Kostnad för att föra över data från register till studiedatabas | |
Mindre extra arbete/patient/klinik | Kostnad för att lägga till variabler som inte finns i registret | |
Påverkar befintligt register/studievariabler kan förändras över tid | ||
Kan förändras över tid | ||
Hantering av patienter som vill lämna registret/ studien | ||
Ändringar av variabler utan audit trail (viss spårbarhet finns i register) | ||
Kostnad för att validera mappningen | ||
Ökar kostnad för att förvalta överföringen/ integrationen |
Fördelar och nackdelar med RCT
Aktiviteter | Fördelar | Nackdelar |
---|---|---|
Datainsamling endast via eCRF | Klinik utan register kan vara med i studien | Manuell inmatning av data utanför ordinarie klinikarbete |
Export till analysformat förenklas | Utbildning i och inmatning i eCRF | |
Möjligt att skräddarsy frågorna efter studiens behov |
| |
Enklare att rena och bearbeta insamlade data | ||
Lättare att hantera queries på klinik | ||
Väldefinierad studiedatabas | ||
Data cleaning/ monitorering - EDC |
|
Fördelar och nackdelar med R‑RCT
En fördel med R-RCT är att det är enkelt att inkludera samtliga registeranknutna kliniker i Sverige. Även mindre kliniker utan forskningserfarenhet och forskningsinfrastruktur kan delta. I de flesta länder utanför Sverige och Norden finns det en begränsad mängd register som håller den nivå som krävs för att göra en R‑RCT vilket innebär att om många länder ska delta i en studie kan en RCT eller en kombination av RCT och R‑RCT vara ett mer passande alternativ.
Precis som kliniska studier i allmänhet omfattas R-RCT:er av lagar och andra regulatoriska regelverk. Det betyder att en R-RCT måste uppfylla både lagar och regelverk för kvalitetsregister och för en klinisk studie.
Juridiska frågeställningar
Det är viktigt att både beställaren av studien och registerorganisationen är införstådda med den juridik som gäller vid en R-RCT och särskilt hur detta skiljer sig från vad som gäller för ett kvalitetsregister.
Säkerställ att alla är införstådda med att:
- Registerdata och studiedata lyder under olika lagar även om data kan vara identiska. Registerdatabasen får alltså inte också lagra studiedata utan det ska ske i en separat studiedatabas. Däremot kan en studie begära ett uttag av registerdata för att använda som studiedata.
- Hantering av registerpatient och hantering av en studiedeltagare inte lyder under samma lagar. Det innebär att ett patientutträde ur registret respektive att en studiedeltagare avslutar sin medverkan i studien får olika konsekvenser för insamlade data. Se tabellen nedan.
Exempel på där hänsyn måste tas till regelverken för både kvalitetsregister och kliniska studier:
Kvalitetsregister
- Data i registret måste utplånas på personens begäran.
- Data i registret ska rensas efter ett antal år om inte tillstånd inhämtas.
- Data i registret får användas till verksamhetsutveckling och kvalitetssäkring i aggregerad form. Efter godkänt etiskt prövningstillstånd får identifierade data efterfrågas för forskning.
- Data i registret kan ändras.
- Förändringar av registerdata har inte krav på sig att loggas.
- Direktåtkomst till registerdata förutsätter att en patientrelation föreligger och behöver loggas.
Klinisk studie
- Data i studien insamlat fram till och med att personen väljer att gå ur studien får behållas i studiedatabasen
- Data i studien skall arkiveras enligt gällande lagstiftning.
- En studie får använda den data som beskrivs i studieprotokollet och omfattas av det etiska prövningstillståndet för studien.
- Data i studien ska vara oföränderligt efter att studiedatabasen är låst.
- Förändringar av studiedata måste loggas fram till dess att databasen låses (audit trail) och sparas hela arkiveringstiden.
- Åtkomst till studiedata behöver loggas för audit trail.
Konsekvenser av studier som faller under GCP
För en R-RCT som studerar läkemedel eller medicintekniska produkter krävs även ett prövningstillstånd från Läkemedelsverket. Om det föreligger osäkerhet kring behovet av tillstånd rekommenderas kontakt med Läkemedelsverket. Prövningen behöver då följa de specifika ansökningsprocesserna som finns för läkemedelsprövningar respektive kliniska prövningar av medicintekniska produkter och det övergripande ramverk som kallas god klinisk sed (eller GCP för Good Clinical Practice). För läkemedelsprövningar finns detta beskrivet i ICH-GCP och för prövningar av medicintekniska produkter, ISO 14155:2020.
- ICH-GCP, European Medicines Agencys webbplats Länk till annan webbplats.
- God klinisk praxis (ISO 14155:2020), Svenska institutet för standarders webbplats Länk till annan webbplats.
En R-RCT som faller under GCP behöver följa krav för kliniska prövningar. Det innebär att:
- Även tillstånd från Läkemedelsverket krävs. I vår steg-för-steg guide till forskningsprocessen finns information om läkemedel respektive medicinteknik.
- Om ett EDC används i R-RCT måste ändringar kunna spåras (audit trail)
- Den tekniska lösningen/studieapplikationen måste genomgå formell validering
- Det finns regulatoriska krav på säkerhetsrapportering
- Monitorering är ett krav. Ta gärna del av vårt forskningsstöd inom monitorering/kvalitetskontroll.
- Krav på arkivering och arkiveringstid av all prövningsrelaterad dokumentation (sponsor och prövare)
Dessa punkter innebär alla en ökad komplexitet och ökad kostnad. Mer information finns i vår steg-för-steg guide över forskningsprocessen.
Krav på register vid R-RCT
Det tekniska R‑RCT-ramverket kan utvecklas så att registret så långt som möjligt hålls vid sidan av studien, men delar av regelverken får likväl spridningseffekter till registrets utformning och funktion. Det är viktigt att interaktionsdesignen i registret utformas så att det aldrig råder några tveksamheter för användaren om denne använder funktioner i registret eller i studien. Behörighetsstyrningen måste även fungera på ett sådant sätt att man inte tillåter andra än behörig personal att komma åt studiens funktioner i registret.
Validering
Om studien faller under GCP finns krav på att elektroniska system som används inom studien genomgått formell validering. Den tekniska lösningen/studieapplikationen måste då valideras innan studien startas så att allting fungerar som det är tänkt: att data ut stämmer överens med data in, att randomiseringsmodulen fungerar, att inloggning i systemet fungerar etc.
Valideringen kan vara på olika nivåer beroende på studiens utformande och upplägg och beskrivs i en valideringsplan. En valideringsrapport beskriver utfallet av valideringen.
Validering gällande datakvalitet och ifyllnads- och täckningsgrad bör även ske av de variabler i kvalitetsregistret som studien har tänkt använda.
Senast publicerad: